Sono qui di seguito riassunti i risultati di un’ampia ricerca condotta - anche con il sostegno economico della Fondazione Martalive - dalla d.ssa Francesca Colombo, prima all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e successivamente presso i laboratori dell’Istituto di Tecnologie Biomediche CNR Milano.

Negli ultimi anni, gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) hanno rivoluzionato il trattamento dei pazienti malati di cancro. In particolare, nivolumab e pembrolizumab (due anticorpi anti-PD-1) sono efficaci in pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e sono stati introdotti in pratica clinica anche in Italia, come trattamento per i pazienti con NSCLC metastatico.

Malgrado l’aumentata sopravvivenza dei pazienti trattati con ICI, solo il 20%-50% di essi risponde alla terapia. Inoltre, sono stati riportati effetti collaterali immuno-correlati (irAEs) con un'incidenza del 60%-90% e del 10% per quelli gravi. La riattivazione della risposta immunitaria dovuta agli ICI oltre ad agire contro il tumore, determina anche risposte non specifiche che causano infiammazione in diversi organi o tessuti.

Pertanto, vi è forte interesse ad identificare biomarcatori che possano predire la risposta all'immunoterapia del cancro e stratificare i pazienti secondo i loro possibili benefici clinici ed il rischio di sviluppare irAEs. Recentemente, stanno emergendo evidenze a favore dell’ipotesi che variazioni genetiche germinali influenzino la risposta agli ICI, così come succede per altri farmaci.

Nell’era della medicina personalizzata o di precisione, il campo della farmaco-genomica è volto proprio allo studio delle variazioni genetiche che influenzano la risposta individuale ai farmaci, per individuare la terapia migliore per ciascun paziente, minimizzando la possibilità di eventi avversi e massimizzando l’efficacia terapeutica.

Si è pertanto ritenuto importante creare una biobanca di DNA/RNA a partire da una piccola aliquota di sangue periferico di pazienti con cancro polmonare metastatico, trattati con anticorpi anti-checkpoint del sistema immunitario (nivolumab e pembrolizumab). Il progetto di ricerca è stato messo a punto presso l’Istituto dei Tumori di Milano (Laboratorio della SSD di Epidemiologia Genetica e Farmacogenomica) e la Fondazione Martalive ONLUS ha deliberato di contribuire a questo progetto finanziandolo, nel corso del 2018, con 18.000 €.

La prima fase del progetto è stata - come spesso accade, soprattutto se esso è di tipo multicentrico, cioè coinvolge più realtà ospedaliere con la necessità di ottenere l’approvazione da parte dei diversi Comitati Etici - complicata. Va però sottolineato che qualsiasi modifica di una parte del protocollo dello studio (ad esempio l’inserimento di un nuovo farmaco) richiederà la riapertura del processo autorizzativo.

Per riassumere quanto avvenuto finora (e fornire così un’idea dei tempi necessari per attivare certi tipi di ricerca), si riporta qui la timeline degli eventi, che riporta tutti i passaggi susseguitisi, a partire dalle richieste di approvazione dello studio ai 5 Comitati Etici degli ospedali coinvolti, fino alle delibere autorizzative a condurre lo studio (per ora solo in 3 dei 5 centri) cosa che ha permesso di iniziare la raccolta del materiale biologico su cui condurre le analisi genetiche in alcuni degli ospedali partecipanti.

Negli ultimi anni, grazie allo sviluppo di tecnologie di sequenziamento massivo molto processive, la ricerca genetica si è spostata sempre di più dall’inquadramento clinico-istologico alla caratterizzazione molecolare dei tumori con lo scopo di trovare nuovi geni implicati nel processo di cancerogenesi e quindi sfruttabili per approcci terapeutici mirati. 
Un articolo recente, di Campbell et al., 2016, descrive uno studio in cui si confrontano le mutazioni somatiche presenti in 660 adenocarcinomi polmonari e in 484 carcinomi squamosi del polmone, scoprendo sorprendentemente che solo 6 geni (TP53, RB1, ARID1A, CDKN2A, PIK3CA e NF1) sono significativamente mutati in entrambi i tipi di tumore e che ci sono alcuni geni le cui mutazioni sono peculiari di ciascun tipo di tumore. 
In particolare, per l’adenocarcinoma sono esclusive le mutazioni a carico dei geni STK11, RBM10, KEAP1, RAF1, RIT1, PPP3CA e MET, invece per il carcinoma squamoso sono esclusive le mutazioni di RASA1, NOTCH1 e HRAS. 
Campbell et al., 2016, hanno osservato una bassa concordanza tra i due istotipi tumorali, oltre che per le mutazioni, anche per variazioni che non riguardano direttamente la sequenza del DNA, ma bensì il numero di copie dello stesso. 
Nello stesso articolo viene anche osservato all’interno delle impronte mutazionali un certo pattern di co-occorrenza o di mutua esclusione delle variazioni genomiche. Tale informazione suggerisce che ogni mutazione abbia un peso differente nella processo di induzione e sviluppo tumorale in contesti cellulari diversi.
Concludendo, in pazienti diversi, ma affetti entrambi da tumore al polmone, è possibile quindi identificare tumori che hanno un profilo mutazionale unico che può essere inteso come una carta di identità del tumore stesso. A livello clinico tale risultato sostiene ulteriormente la necessità di definire terapie “ad hoc” per il singolo paziente, approccio clinico che ad oggi prende il nome di “precision medicine”. Lo studio molecolare dei tumori è un passo indispensabile per poter evolvere oltre che dal punto di vista della ricerca anche da quello della clinica, in quanto conoscendo a fondo la patologia che si sta affrontando si possono definire con precisione le armi migliori da utilizzare per combatterla.

Citazione bibliografica:
Campbell JD, Alexandrov A, Kim J, Wala J, Berger AH, Pedamallu CS, Shukla SA, Guo G, Brooks AN, Murray BA, Imielinski M, Hu X, Ling S, Akbani R, Rosenberg M, Cibulskis C, Ramachandran A, Collisson EA, Kwiatkowski DJ, Lawrence MS, Weinstein JN, Verhaak RG, Wu CJ, Hammerman PS, Cherniack AD, Getz G; Cancer Genome Atlas Research Network, Artyomov MN, Schreiber R, Govindan R, Meyerson M. Distinct patterns of somatic genome alterations in lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. Nat Genet. 2016; 48:607-16.
Link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27158780